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巫蛊连环案的事情源于汉武帝的一场幻觉。征和元年（前92）三月，赵敬肃王彭祖去世，夏季又逢大旱，宫外尚未安定下来，内宫就出现了妃嫔以巫蛊互相攻击的事件。本来妃嫔用厌胜之术已经是司空见惯的事情，当时武帝也未放在心上，哪知道妃嫔们的斗争愈演愈烈，最后竟互相诬陷对方用巫术诅咒皇上。汉武帝见状很是不满，一怒之下处死了大量宫人和一些外戚臣子。但他总是梦见有人在用木人诅咒他，一时间寝食难安。有一天他正坐在建章宫内养神，忽然看到有一男子持剑走进中龙华门，本来应该有重兵把守的中龙华门却没有一个人出来阻止。
汉武帝心想那男子莫非是来刺杀自己的不成，于是大声叫喊，哪知道男子扔下剑隐遁而去。吓出一身冷汗的汉武帝大叫侍卫护驾，并派人到皇宫内搜查却一无所获。其实武帝一生杀人多多，很可能是因为心理原因，产生了有人欲找自己报仇的幻觉。但彻查的结果令他很失望，刺客没有找到，反而在后宫和京城百姓家中翻出大量的木偶和咒符。汉武帝以此认为有人用巫术制造神魔来刺杀他，于是下令严查此事。“巫蛊案”就这样掀开了帷幕。
君主身边最不乏的就是小人，“巫蛊案”本来可以很快地过去，但是有人却诬告当朝丞相公孙贺的儿子公孙敬声施用巫蛊之术诅咒皇帝。公孙贺的夫人君孺是皇后卫子夫的姐姐，所以汉武帝与公孙贺关系素来亲密，公孙敬声也因父亲的关系担任太仆一职，负责掌管皇帝的舆马和马政。可是偏偏公孙敬声不争气，骄奢淫逸，贪财好色，收受贿赂，结果被关了起来，公孙贺于是抓了到处劫富济贫的阳陵侠客朱安世，想要借此立功，帮儿子将功赎罪。
朱安世自然不能坐以待毙，就托人上书汉武帝，称公孙敬声和武帝的女儿阳石公主私通，并派遣巫师在天子所驰的马路上埋木偶人诅咒天子。天子马路本来就是公孙敬声的管辖范围，朱安世这一告发有理有据，汉武帝立刻相信此事，就逮捕了公孙贺一家，交给了当时著名的酷吏杜周查办。杜周公报私仇，不但杀了公孙贺父子，还将阳石公主和跟本案没有什么关系的诸邑公主一起杀了，只因诸邑公主与卫子夫弟弟卫青之子卫伉是表亲，而卫伉与杜周结了怨。
虽然死了一群人，但汉武帝老来竟然多疑，认为还是有人想要害自己，于是将“巫蛊案”交给了自己的宠臣江充查办。江充靠裙带关系取信武帝，他的“公正无私”是故意装出来的，但武帝却相当放心地将巫蛊案交由他来做。在调查此案的过程里，江充完全将个人恩怨融入其中。在朝廷中，他最想扳倒的人就是太子刘据，因为他曾经抓了刘据的亲信，刘据向江充百般求情，江充却一意孤行，结果因此得罪了刘据。其实刘据对于此事早已经忘到脑后，他也并不是记仇的人，但江充小人之心却不这样认为，只想着借巫蛊案诬陷太子和皇后卫子夫。不过汉武帝对刘据疼爱至极，江充几次陷害刘据都没有成功，倒是刘据看出江充的歹心，一怒之下发动政变杀了江充一干人等。